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La cathédrale Saint François d'Assise de Santa Fe, dans l'état du Nouveau Mexique aux Etats-Unis, est le principal édifice religieux du culte catholique de la ville.
La ville de Santa Fe a été fondée en 1610, quelques années après l'arrivée des colons espagnols. La première église a été construite cette même année, par les frères franciscains venus avec les colons. De petite taille et construite en adobe, cette première église a été remplacée en 1630 par un édifice plus grand. Cinquante ans plus tard, lors d'une révolte des autochtones contre les espagnols, cette église a été totalement détruite et les colons ont été chassés. Les espagnols ont pu revenir à Santa Fe en 1680. Une nouvelle église n'a été reconstruite qu'en 1714. Elle a été consacrée à Saint François d'Assise, patron de la ville.
Après l'arrivée de l'évêque français, père Jean Baptiste Lamy, premier évêque de la ville, en 1850, les plans d'une nouvelle église ont été dessinés par des architectes français et italiens. Les travaux de construction ont alors débuté en 1869. La nouvelle cathédrale a été construite autour de l'ancienne église qui n'a été détruite qu'une fois la construction achevée.
Les travaux d'édification se sont terminés en 1887. La cathédrale a été inaugurée cette même année alors que les flèches initialement prévues sur les plans n'avaient pas été installées sur la cathédrale. Aujourd'hui, ces flèches n'ont toujours pas été ajoutées à l'édifice.
Lors des dernières rénovations, qui ont eu lieu en 1967, certains éléments ont été ajoutés à l'intérieur de la cathédrale.
En 2005, le pape Benoît XVI a élevé la cathédrale au rang de Basilique.